近期，我校熊阳教授团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院一区TOP期刊）发表了题为“Celastrol-loaded ginsenoside Rg3 liposomes boost immunotherapy by remodeling obesity-related immunosuppressive tumor microenvironment in melanoma”的研究论文。该研究创新性地发现：高脂饮食（HFD）可诱导肥胖小鼠黑色瘤细胞表面过表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），雷公藤红素（CEL可显著提高HFD诱导的肿瘤细胞中脯氨酰羟化酶-3（PHD3）水平从而有效阻断肿瘤细胞脂代谢重编程，因此利用人参皂苷 Rg3与 GLUT1 底物高度结合的特点，构建了以人参皂苷 Rg3 和磷脂为膜材包载CEL的脂质体(CR-Lip)。CR-Lip可激活免疫原性细胞死亡（ICD）并调控肿瘤细胞脂代谢，从CD8⁺T细胞数量与功能双管齐下重塑肿瘤免疫抑制微环境（ITME），协同增效免疫检查点阻断剂（ICB）治疗肥胖小鼠黑色素瘤。

黑色素瘤作为全球发病率最高的皮肤恶性肿瘤，临床上常采用抗PD-1抗体（aPD-1）或抗PD-L1抗体（aPD-L1）等ICB作为主要治疗手段。然而，肥胖黑色素瘤患者对ICB疗法的响应率普遍较低，其核心机制在于肥胖状态损害了CD8⁺T细胞的肿瘤浸润与功能，并加剧了ITME的形成。诱导ICD是目前增加ICB疗法响应率的重要策略。然而，ICD诱导效应在肥胖黑色素瘤患者中较低，其核心原因在于肥胖会造成肿瘤细胞发生脂代谢紊乱。因此，采用调控脂代谢并激活ICD的治疗药物或策略对于治疗肥胖患者黑色素瘤尤为重要。

雷公藤首载于《本草纲志拾遗》，其性味苦寒，主归肝、肾经，兼入脾经。雷公藤红素（CEL）是从雷公藤提取的五环三萜类化合物，在治疗炎症和癌症方面显示巨大潜力，并具有显著的脂代谢调节和减肥效果。课题组通过高脂饮食（HFD）构建肥胖黑色瘤小鼠模型，基于HFD小鼠黑色素瘤细胞表面过表达GLUT1的创新发现以及人参皂苷Rg3能与GLUT1 底物高度结合的特点，构建了以人参皂苷 Rg3和磷脂为膜材包载CEL的脂质体（CR-Lip）。结果表明：与常规胆固醇为膜材制备的脂质体相比，CR-Lip在粒径分布均一性、肿瘤靶向性、药物释放动力学方面均表现出显著优势。流式细胞术分析显示，GLUT1抑制剂槲皮素可显著抑制B16-F10黑色素瘤细胞对Rg3修饰脂质体（Rg3-Lip）的摄取；而游离葡萄糖可竞争性阻断该摄取过程，证实了CR-Lip依赖GLUT1介导的内吞机制。

体内动物实验结果表明，CR-Lip显著增强了ICD相关分子钙网蛋白（CRT）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达，促进了肿瘤引流淋巴结中树突状细胞（DCs）的成熟，并增加了肿瘤微环境中CD8⁺T细胞的浸润；显著提高了HFD肿瘤细胞中PHD3水平，有效阻断了肿瘤细胞的脂代谢重编程，增加TME中T细胞对游离脂肪酸的利用从而提高了CD8⁺T细胞的活性。体内药效学研究表明，CR-Lip联合aPD-1使肿瘤抑制率从单用aPD-1的20.8%显著提高到82.1%，充分体现了同时调控CD8⁺T细胞数量与功能的策略在ICB疗法的优势。本研究为CEL在肿瘤免疫治疗的应用奠定了坚实的基础，为肥胖患者黑色素瘤的免疫疗法及临床干预提供了独特视角。

本论文的第一作者为我校药学院博士生张红艳，药学院在读硕士生黄靖怡及郦瑜洁为共同第一作者。浙江中医药大学熊阳教授和浙江大学附属第二医院许东航主任药师为本文的共同通讯作者。本研究受到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金重点项目的资助。